盖勋到任之后，打击豪强，毫不手软，当时长安令杨党，父亲就是太监头子，依仗权势贪婪放纵。盖勋调查了解到杨党搜刮了上千万钱的赃款，就上奏朝廷依法处理。当时许多朝廷大臣纷纷求情，盖勋不听，汉灵帝也不想太监势力过于强大，于是下旨纠察，杨党和父亲都被抓了，整个京师震动不已。
当时有个小黄门（太监头目）叫高望的，担任尚药监总管，很得皇太子宠幸。皇太子找到蹇硕，希望由蹇硕出面推荐高望的儿子高进为孝廉。蹇硕推荐了，可是京兆尹盖勋竟然不批准。有人就劝说盖勋，皇太子是国家的储君，高望是皇太子宠幸的人，而蹇硕是汉灵帝的宠臣，现在您一下得罪了三个人，以后可怎么办啊。
盖勋平静地说：“选举人才是国家大事，不是贤人怎么能够推举，为这件事情就算是死了，我也没什么遗憾。”
盖勋虽然在外地任职，可是汉灵帝对盖勋非常信任，经常下手令询问一些事情。也正是由于汉灵帝的信任，蹇硕等人也不敢对盖勋下手。
等到汉灵帝去世之后，董卓专权，盖勋很气愤，写信给董卓说：“当日伊尹和霍光是为了国家废掉皇帝，依然让天下寒心；你不过是个跳梁小丑，有什么资格废掉皇帝。你啊你，祝贺的人现在在大门口，为你吊丧的人也马上就来了！”董卓接到信很生气，但是也很害怕。
京兆尹虽然是地方职务，但是却邻近洛阳，若盖勋尽起兵马，勾连诸侯，反抗董卓，东汉历史就可能改写。
当时左将军皇甫嵩有精兵三万，在靠近京兆的扶风驻扎，盖勋和皇甫嵩秘密结盟共同反抗董卓。可是，董卓也意识到了皇甫嵩和盖勋手握重兵，一旦进攻自己，自己势必大败，于是假借皇命征召皇甫嵩和盖勋入朝。一些人劝说皇甫嵩不必应征，可最终皇甫嵩还是选择了前往洛阳，结果兵权被解除，人也被软禁了起来。盖勋看皇甫嵩已走，自己独木难支，也只能选择应召入京。
董卓想选一位官员担任司隶校尉，就询问司徒王允的意见，王允推荐盖勋，可是董卓说，盖勋这个人太聪明，绝对不能把如此重要的职务交给他。于是给盖勋一些闲职，不久之后又让盖勋外放为颖川太守，如此忌惮盖勋。
后来董卓和关东诸侯交战，河南尹朱隽向董卓陈诉战略，董卓故意侮辱朱隽，说：“我西凉大军百战百胜，你别乱说！”当时盖勋已经调任回京，于是上前说道：“想当年武丁大王何等鲜明，依然恳求他人进谏。何况是像你这样的人，难道还想让别人不开口吗？”盖勋对董卓毫不客气，甚至一点不尊重，可是董卓畏惧盖勋的大名，也无可奈何，自我解嘲说：“我只是说句玩笑话啊。”盖勋步步紧逼，说：“军国大事也可以开玩笑吗？”董卓无奈，只好向盖勋道歉。
五十一岁的时候，盖勋重病，嘱咐家人千万别接受董卓的什么褒奖馈赠，可是董卓为了遮人耳目，表示宽大，把皇宫的一些东西赏赐给盖勋。盖勋一死，朝中就再无人敢和董卓正面对抗了。
