1942年上半年，北非英军屡遭失败，盟国面临的军事形势极为不利。为了摆脱军事困境和作为盟军不能于1942年在欧洲开辟第二战场的补偿，罗斯福不顾马歇尔的反对，和丘吉尔一道决定盟军实施北非登陆计划。北非作战消灭了该区的德意军队。
1943年初，罗斯福和丘吉尔率领有关指挥与参谋人员赴摩洛哥的卡萨布兰卡，举行军事会议。会议决定：1943年进攻西西里，进攻法国的作战延至1944年。宣布轴心国无条件投降原则。在会议结束后的联合记者招待会上，罗斯福宣称："法西斯轴心国必须无条件投降"，"这不是说要消灭德、意大利、日本的所有居民，但是确是要消灭这些国家里的基于征服和奴役其他人民的哲学思想"。8月同丘吉尔在魁北克举行会议，讨论盟军在法国开辟第二战场的“霸王”计划。
从1943年起，同盟国由战略防御转为战略进攻。为了协调盟国的作战行动和探讨盟国的战后政策，罗斯福先后与盟国首脑举行一系列重要会议。
1943年3月，罗斯福即与艾登谈及战后成立维持世界和平与安全的国际组织的问题。在罗斯福的努力下，国会同意美国参加此种国际组织。
5月，罗斯福、丘吉尔及有关指挥与参谋人员在华盛顿举行"三叉戟"会议，决定：夺取亚速尔群岛以提供新的海空军事基础；加强对德国的空袭；训令艾森豪威尔在占领西西里之后即着手准备进攻意大利本土；次年5月1日为实施"霸王"计划的日期；制定详细计划，在太平洋地区发动打新的攻势。
墨索里尼的法西斯意大利政府垮台之后，罗斯福和丘吉尔于8月魁北克召开"象限"会议，决定与新政府谈判停战。但是，盟军仍在为争夺意大利而与德军作战。
1943年11月22日～1943年11月26日，罗斯福与英国首相丘吉尔、中国国民党总裁、国民政府主席和军事委员会委员长蒋介石在埃及首都举行开罗会议。
会议讨论了中国和缅甸的军事形势并决定实施"安纳吉姆"计划，签署了三国"开罗宣言"。宣言规定，三国旨在剥夺日本自一战以来在太平洋地区所提的一切岛屿，使日本所窃取于中国之领土归还中国，使朝鲜获得自由与独立。要求日本无条件投降。
开罗会议之后，1943年11月28日～1943年12月1日，罗斯福、丘吉尔一行即前往伊朗与苏联最高统帅斯大林举行德黑兰会议。会议主要讨论开辟欧洲第二战场、意大利地区的军事行动和太平洋的进攻作战、德国投降后苏联的对日作战、波兰边界、战后德国的处置以及建立战后维持世界和平与安全的国际组织等问题。会议重申盟军将于1944年5月实施"霸王"计划。罗斯福为了让马歇尔留在华盛顿，决定任命艾森豪威尔为实施"霸王"计划的盟军最高司令。
1944年6月5日（因气候原因而由5月1日延迟），盟军在法国诺曼底登陆，实施"霸王"作战计划，欧洲第二战场形成。1944年，第二次世界大战到了最紧要的关头，美国的总统大选也同时迫近。美国舆论普遍认为，关键时刻行政首脑不宜更替。美国民主党政府警告选民：“行到河中最好别换船。”
太平洋战争时美国的伤亡人数：
美国和日本的太平洋战争中，在太平洋战区。美国陆军与日本军队作战，美国陆军共战死48473名，非战斗死亡24957名，美国陆军共死亡73430名。
美国海军与日本军队作战，美国海军共战死31157名，非战斗死亡8827名，美国海军共死亡39984名。
美国海军陆战队与日本军队作战，美国海军陆战队共战死19733名，非战斗死亡4778名，美国海军陆战队共死亡24511名。
美国军队在太平洋战区战斗死亡99363名，非战斗死亡38562名，共死亡137925名美国官兵。
美国海军在非太平洋战区非战斗死亡13122名官兵。
在太平洋战争中，美国军队对日本作战共死亡151047名美国官兵。
