1928年1月，蒋介石下野之后重新上台，完成了军事独裁体制，当上了总司令兼军事委员会主席。当时蒋介石认为自己还不便露脸独揽国家大权，便推谭延闿为国民政府主席，让这位“药中甘草”做他的傀儡。但不久，东北易帜成功，蒋介石认为他当主席的时机已经成熟。于是调谭延闿去做行政院院长，自己做了主席。对此，谭延闿泰然处之。
谭延闿在任行政院院长时，面对蒋介石的独裁，他采取了“三不”主义，即“一不负责、二不建言、三不得罪人”。每次开会，他都闭目养神，采取“混”的办法，他曾对唐生智说：“古人所称‘允执厥中’，‘中’字是人生第一妙诀，此外还有一个‘混’字，是人生第二妙诀。”所以，他在蒋介石手下只是混混而已。为此，他得到了一个“伴食丞相”的绰号。
谭延闿对吃很有研究，是一位美食家，各地的著名饭店都被他吃了个遍。
谭延闿除“药中甘草”、“伴食丞相”绰号外，还有“混世魔王”、“水晶球”等绰号。谭延闿去世之后，他的老友胡汉民为他写了一幅挽联：“景星明月归天上，和气春风在眼中。”有人在此基础上又写了一幅：“混之为用大矣哉！大吃大喝，大摇大摆，命大福大，大到院长；球的本能滚而已！滚来滚去，滚入滚出，东滚西滚，滚进棺材。”将他的绰号“混世魔王”，和“水晶球”嵌入其中，生动形象地勾画出了他一生的特点。
930年9月，谭延闿患脑溢血，病中嘱托蒋氏夫妇在青年军官中为谭祥择夫，并嘱蒋在他死后替他照看第二军将士。同年去世，谭延闿死后，得以厚葬，国民政府下令国葬，蒋介石亲自为他执绋。其墓建在中山陵侧灵谷寺，其宏伟程度仅次于中山陵。
