兴平二年春天，曹操出兵袭击定陶（山东菏泽境内，北邻巨野），恰好吕布赶到，曹操顺手击败了吕布。夏天，曹操攻击巨野的吕布部将薛兰和李封，吕布前来救援，结果薛兰被打败，吕布逃走。逃走的吕布与陈宫会和，率领一万多军队再来战曹操。这时候曹操的军队不如吕布多，于是设伏兵诱敌，出奇兵纵击，将吕布打败。吕布只好向东投奔刘备。
徐州刺史本来是陶谦，陶谦临终将徐州托付给刘备，徐州的官吏在陶谦死后，将刘备拥戴为徐州主官。袁术也想获取徐州，就率军前来攻打。刘备率军迎战，在淮阴一带和袁术相持不下。吕布趁虚袭击了下邳，还把刘备的妻子儿女也俘虏了。刘备只好向吕布求和，吕布交还了刘备的妻子儿女，派刘备驻扎在小沛。偷袭作为一种军事手段，常常被将领所采用，也往往会收到奇效，但那是在对待敌对阵营时如此，对于一个收留自己的人使用，这叫做背后插刀子。吕布靠这种下三滥的手段拥有了徐州，并自称徐州刺史。
居于徐州的吕布暂时平静了一阵子，在袁术和刘备的争战中，刘备求救，吕布给袁、刘二人调解过，这就是文学作品中大肆渲染的“辕门射戟”事件。后来，袁术想结交吕布作为援手，就提出来向吕布的女儿索亲，吕布同意了。吕布本来已经送女儿上路了，因为袁术想当皇帝，在他人的劝说下，吕布又把女儿追回来，并杀了前来迎亲的袁术的使者韩胤。袁术非常愤怒，便与韩暹、杨奉等人联合，派出大将张勋率军攻打吕布。吕布采纳陈珪的建议，拉拢韩暹、杨奉转而攻打袁术，张勋被打败。
建安三年，吕布再一次投靠袁术，并派手下的将领高顺攻打刘备，刘备大败。曹操派遣夏侯惇救援刘备，也被高顺打败。曹操亲自带兵征讨吕布，吕布向袁术求救，自己兵败退回城中固守，袁术也没有出兵救援。吕布终于在下邳城南门的白门楼上投降，最终被曹操绞杀。
作为战场的将军，可以分为两类：一类是自己既带兵又统将，被称之为大将或主将。这在三国中期如诸葛亮、司马懿、陆逊皆属于此类，在前期则是曹操、袁绍、孙坚、刘备等人；另一类则是临阵打仗的将军。吕布为这两类兼是。作为临阵搏杀的将领，吕布可以说是骁勇异常，董卓让他当“侍卫”，败逃之时无人敢于迫近都说明他的这种能力。但是，作为大将或者主将，并不仅仅需要搏杀这一种能力（当然这是必要的），他还需要有对战场上所有情况的统筹把握能力。而这方面，吕布可以说是毫无可称道之处，所以他才会屡败屡逃，一生都如丧家之犬惶惶流窜。纷乱年代是个将军立功显名的时代，三国时期名将多为后世留下了供人称道的事情，吕布似乎除了“膂力过人”、“莫敢逼近”等笼统的说法外，并没有留下让人效法的事情，为什么？恐怕是作为主将，吕布并没有打过一次像样的胜仗。
