东北
朱元璋置辽东都司经营辽东，后朱棣招抚女真部落，于永乐九年（1411年）设奴儿干都司，共辖130多个卫所。宣德十年（1435年）明宣宗撤回在奴儿干的流官驻军，不过之后女真仍奉明朝为主，至万历年间卫所增加至384个。晚明，后金崛起后逐渐取代了明朝对东北的统治，并进占辽东。
东北邻国高丽于元明之际大肆扩张领土，通过招谕、剿杀、驱赶女真部落，使本国疆域不断向北推进，1393年朱元璋内迁铁岭卫，默许取代高丽的李氏朝鲜占据鸭绿江以东、图们江以南的地区。
西北
明初于西北先后设有哈密、沙州[200]、安定、阿端、曲先、赤斤蒙古、罕东左等卫，明朝西北疆界抵达今新疆东部哈密。成化八年（1472年）哈密卫被吐鲁番攻陷，后于成化十八年（1482年）兴复。弘治年间三失三复，嘉靖七年（1528年）后嘉峪关以西皆为吐鲁番所据。
西南
1370年，吐蕃宣慰使何锁南普等率吐蕃诸部归降，后于青藏地区设乌思藏、朵甘卫指挥使司，采取广行招谕、多封众建、因俗以治的治藏政策。在完成藏区的统一后，明太祖要求藏民输马作赋、承担徭役，或蒸造乌茶、输纳租米，强调“民之有庸，土之有赋，必不可少”。1407年，明成祖派遣刘昭、何铭等人前往藏区设置驿站，1414年，又遣中官杨三宝往藏区招谕各土官恢复驿站，经多年努力终使往来西番的驿道安全畅通。
