兴宁元年（363年）正月，改元兴宁。同年二月，大赦天下。三月，司马丕生母皇太妃周氏去世于琅邪府，皇帝奔丧，诏令司徒、会稽王昱总管内外众务，同月将其下葬。后司马丕因为喜得一子而大赦天下。同月，司马丕亲自下田劳动以发展农业。三月八日，因为司马丕一向喜欢长生不老之术，按照道士传授的长生法，断谷、服丹药，侍中高崧谏曰：“这不是好事情啊，陛下不应如此。”哀帝不听，结果服药后药性大发而不能听政，于是崇德太后褚蒜子摄政。
司马丕先任命桓温扬州刺史，后又派人让其入朝为宰相，结果桓温不同意。七月，司马丕下圣旨让桓温入朝，但八月，桓温到了赭圻后就筑城居住在那里，桓温的权势和野心暴露。
外面的世界错综复杂，瞬息万变，晋哀帝本人因服药成瘾，像吸毒难拔的瘾君子，日益消瘦，到了兴宁三（365）年正月，哀帝的王皇后可能也服了仙药，死在哀帝前一个月，哀帝死前，洛阳守将陈祐留下沈劲和五百弱兵守着，等于把洛阳也交给了燕国。哀帝听到这一消息，无动于衷，丹药让他连儿子也没有生一个，伴随着袅袅的青烟，在一群如花似玉的妃子们的哭泣声中，他那丑陋干瘪的嘴唇动了动，就命归黄泉：
丙申，帝崩于西堂，事遂寝。帝无嗣，丁酉，皇太后诏以琅邪王奕承大统。百官奉迎于琅邪第，是日，即皇帝位，大赦（《资治通鉴》兴宁三年二月）。
二月十九日，哀帝枯干的脸上由青转为苍白，死在了西堂……成帝的长子就这样走了。时年二十五岁。
司马丕死后谥号为哀，和王皇后并葬于安平陵。
晋哀帝没有后嗣，皇太后下达诏令，让琅邪王司马奕继承帝位。
