杨嗣昌是晚明一位重要的实务官僚，既不属于东林党，也不依附阉党。他最引人注目的成就是提出了“四正六隅十面网”的剿匪战略，被崇祯帝视为力挽狂澜的希望。同时，他还主张加派剿饷、练饷，主持对清议和，最后在督师围剿农民军的过程中死去，客观上属于为国捐躯。杨嗣昌是怎么死的呢？
崇祯十四年（1641年）正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀，张献忠在处死朱翊铭时还说：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”
当时杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年（1641年）正月八日就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”二月二十八日，杨嗣昌为追击出川的张献忠而行军至夷陵（今湖北宜昌）时，得知洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息时，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。从此杨嗣昌饮食不进，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。三月初一日，杨嗣昌死于沙市。关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。他去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”虽然他也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪。针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中。他把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁；况尚有才可取。”接着他训斥上疏的臣工是“大家排斥，意欲沽名。……本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”
杨昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩，后来其子孙移葬其于桃源县金厂溪月宏山下。
