1924年夏天，由于国内革命工作需要，陈延年奉调回国。两个月后，他返回阔别了4年多的上海，并与当时在上海的父亲陈独秀团聚。陈延年回国后，中共中央立即讨论了他的工作问题。作为党的最高领导人的陈独秀，并没有将自己的儿子留在中央机关，留在自己身边。而同过去一样，他希望延年到大风大浪中去锻炼。因此，陈延年很快被派往当时革命的中心和阶级斗争极为尖锐复杂的广东去工作。
到广东之初，陈延年负责广东社会主义青年团的工作。1924年底、1925年初，他接替周恩来，任中共广东区委书记，直到1927年3月奉命离开广东。在此期间，他和周恩来、彭湃、毛泽东等人一起，领导了广东的工人运动、农民运动、青年运动和统战工作，并将起初只有几百名党员的广东党组织发展成为拥有数千名党员、领导数百万工农群众进行革命斗争的领导核心。他在广东最突出的功绩是成功地领导了震惊中外的省港大罢工。毛泽东当时就称赞他是“党内不可多得的人才”，还有人称他是“共产党中的两广王”。特别难能可贵的是，陈延年对陈独秀在大革命后期的右倾机会主义错误，坚持独立思考，从实际出发，决不盲从。他曾多次在中共广东区委会议上说：“我和老头子是父子关系，但我是共产党员，我坚决反对妥协退让的右倾机会主义错误。”他的鲜明态度和坚持原则的精神得到了大家的支持和称赞。
1927年3月，陈延年率中共五大广东代表团离开广州，北上武汉，准备出席党的五大。可是刚到武汉不久，在武汉的中共中央领导人就决定派他和李立三、聂荣臻等人火速赶往上海，传达中央关于开展反蒋斗争的指示。他们刚到南京，便获悉蒋介石在上海发动了四一二反革命政变。到上海后，陈延年接替罗亦农担任中共江浙区委书记。他虽因工作需要未能出席中共五大，但仍被大会选为党的第五届中央委员和政治局候补委员。
陈延年担任中共江浙区委书记时，可谓受命于危难之际。四一二政变后，大批优秀的共产党员惨遭杀害。面对如此险恶的形势，陈延年毫不畏惧，勇敢地承担起重整党组织的重任。他与担任区委组织部长的赵世炎一起，开始为恢复被摧残的党和工会组织日夜奔忙。陈延年在上海工作的时间并不长，1927年6月下旬，他就因叛徒出卖而被捕了。反共头目吴稚晖听说陈延年被捕，欣喜若狂地大叫：“好了！好了！老陈（指陈独秀）没有用，小陈可怕；捉到小陈，天下从此太平了。”他一面报告蒋介石，一面立即给当时的上海警备司令杨虎发了一封所谓的“贺函”。杨虎立即下令严加审讯。面对凶残的敌人，陈延年毫不畏惧。敌人用尽酷刑，也没能从他嘴里掏出任何需要的东西，只好将他杀害来泄愤。1927年7月4日深夜，国民党反动派将陈延年秘密处死。陈延年在牺牲的时候非常壮烈，当敌人要他下跪时，他直立不屈，并高呼口号，虽然几个执刑的士兵用力将他按住，但当刽子手松手挥刀时，他突然一跃而起，遂被按在地上用乱刀砍死。陈延年牺牲时，年仅29岁。面对死亡，他仍如此坚强，宁死不屈、视死如归的精神和气概，真可谓惊天地、泣鬼神！当陈独秀得知自己的长子被害的消息之后，一连好几天不说一句话，把悲痛深深地埋在心里，默默承受着丧子之痛。
