哥伦布航抵新大陆1492年8月3日，在西班牙女王伊萨贝拉资助下，意大利航海家克利斯托弗·哥伦布率领三艘帆船，从西班牙的巴罗斯启航。9月6日离开加那利群岛。10月9日到达美洲巴哈马群岛。但哥伦布到逝世前，一直相信这是亚洲的一个海岛，他命名为圣·萨尔瓦多。哥伦布离开圣·萨尔瓦多继续航行，又来到古巴和伊斯帕尼奥拉岛(海地)，然后返航回西班牙。
1493年，哥伦布率领一支大舰队，又离开西班牙扬帆出海。这次航行的直接目的是到伊斯帕尼奥拉岛上定居，建立一个既采矿又从事农业的殖民地，并且以这个殖民地为基地到中国及印度去。结果伊斯帕尼奥拉殖民地建立起来了，他当了第一任总督。1498年，他又进行第三次远航，当他到达伊斯帕尼奥拉时，把岛上的印第安人分给西班牙移民充当奴仆和庄园劳工。1502年又派哥伦布作第四次远征。他沿着美洲大陆进行探查，经过洪都拉斯和哥斯达黎加，但仍看不到中国的影子。
教皇子午线的划定哥伦布和达·伽马的地理发现提出了关于新发现地区的主权归属问题。当时流行两种观念：第一，基督教国家有权力占领异教徒的国土；第二，教皇有权力决定尚未被基督教统治者所占领的土地的主权归属。
当哥伦布发现美洲后回到西班牙时，西班牙宫廷害怕葡萄牙和它争夺这个新发现的“印度”，便要求教皇亚历山大六世承认西班牙对于这块土地的主权。1493年5月4日教皇确定亚速尔群岛和佛得角群岛以西100里格的子午线为分界线，并把该线以西一切土地划归西班牙，该线以东的一切土地都划归葡萄牙。1494年，西、葡两国又缔结托德西拉斯条约，把这条线向西移动270里格。当时西班牙人认为自己在这个条约中占了便宜，相信到印度去的航路在西方。但实际上这条界线使葡萄牙人取得了绕非洲到印度去的航路上的所有据点。
麦哲伦的环球航行西班牙冒险家巴尔波阿在达利安地峡(巴拿马)寻求黄金时，看到另一个海洋(太平洋)。于是人们开始相信横渡这个海洋可以到达东方。因此，16世纪初出现了想进行这个尝试的一批职业冒险家，大多数人是葡萄牙人或意大利人，其中有阿美利哥·维斯蒲西(意大利人)、卡波特父子(意大利人，后移居英国)、及斐尔南多·麦哲伦(葡萄牙人)。
