然而，红西路军被马步青、马步芳部队围剿，作战一直不利。11月10日，红九军在干柴洼遭到重创，14日占领古浪县城，16日起与马步芳部队鏖战三天，损失两千多人，九军元气大伤，再也没有恢复过来。
中央此时认为，打通远方局面已定，张闻天、毛泽东、周恩来18日联名致电徐向前和陈昌浩，提出“在现地区留住一时期”。根据中央和红军总部的指示，西路军将创建根据地为主要任务。在东起凉州、西至甘州附近三百余里的狭窄地带一线摆开。11月22日，马家军进攻四十里铺，双方血战三天，马家军伤亡2400多人，红军死亡500多人。红军第三日晚撤出了战斗。西路军与马家军在一个月时间里无日不战，历经大小战役20多次，击毙击伤敌人6000多人，但西路军从21800多人减少到15000人，实力明显减弱。李先念的总结是，“西路军在凉、甘之间创立根据地，且在西进还是东返的问题上犹豫徘徊了一个月，虽有其客观原因，但却是一个很大的失策”。
12月6日，西路军致电中央和红军总部，建议红军主力西渡黄河，向河西走廊进军，但没有被采纳。12日，西安事变爆发。12月18日，军委主席团调整了西路军的行动方针，“你们任务应基本放在打通远方上面，限明年一月夺取甘、肃二州”，“除开远方，暂时没有任何力量可以直接援助”。
西安事变发生后，苏联《真理报》等称张学良是“叛徒”、“强盗”。此时已经到达中苏边境接运援助武器的陈云等人，亲眼看到了共产国际援助红军的装备。斯大林误认为西安事变是日本人和国民党内亲日派通过张学良策划的，因此改变了援助中国红军的承诺，决定已放在边境的装备不再给西路军了。24日，中央军委决定调西路军东返。27日，又发电称，西路军仍执行西进任务占领甘、肃二州。
27日，西路军撤离山丹、永昌地区继续西进，每晚冒着零下20多摄氏度的严寒行军，1937年元旦占领高台县城。1月5日，军委主席团电令西路军“即在高台临泽地区集结，暂时勿再西进”。针对西路军希望外力帮助的想法，指出“全靠你们团结奋斗，取得胜利，不要靠任何外面的援助”。6日，西路军建议“四、三十一军归还建制”，但被中央拒绝。8日，陈、徐再次请求“三十一军、四军向凉州进”，军委回电不可能。共产国际的援助也没有着落。
5日，马家军围攻占领高台的第五军。军长董振堂看到情况紧急，为保存实力，准备组织突围。17日凌晨，军政委黄超派便衣通讯员给董振堂送来一信，大意是，奉总部命令高台是打通国际路线重要的军事据点，要军长坚守高台。18日，高台被攻破，董振堂牺牲。高台之战，红五军2800多人除了个别人突围之外，全部牺牲。
正当西路军在临泽、高台地区创建根据地时，1937年1月16日，军委主席团给西路军发来长电，命令西路军向东打。23日，西路军将高台失利的消息报告给军委，并通报了准备东返的情况。马步青、马步芳察觉西路军收缩兵力，有东返迹象后，火速组织兵力防堵。此时，西路军14000多人，战斗部队不及五分之二。军委指示，“行动方针，以便利击敌保存实力为目的。行动方向由你们自决”。21日，西路军从倪家营突出重围，准备绕道张掖以南地区东返。24日，西路军到达张掖西南的龙首堡、西洞堡一带。27日下午，在西洞堡，三十军打败了青海宪兵团的进攻。28日，西路军军政委员会开会，陈昌浩说要继续向西打。28日，西路军又回到了倪家营。
陈昌浩惟命是从在倪家营，西路军与马家军决战到2月中旬。2月13日，徐、陈再次提出面临的各种困难，寄希望于四军、三十一军能够归还建制。17日，中央书记处和军委主席团联名致电西路军，质问“从兰州方面来的人员与新闻记者都详报你们部队与群众的关系不好，究竟实况如何呢？”“你们对过去所犯的政治错误，究竟有何种程度的认识？何种程度自我批评与何种程度的转变呢？我们认为你们今后的胜利是与过去政治错误的正确认识与彻底转变是有关系的，你们认为是否如此呢？”
显然，这种抓辫子的腔调和口吻给了陈昌浩巨大的压力。正如徐向前所说，陈昌浩过去被指责为“国焘路线”的积极支持者，这使得陈昌浩只有惟命是从。在徐向前的提议下，西路军2月21日撤出倪家营，突围至威地堡地区。因这里堡寨分散，地形不利，因此决定再次转移。徐向前主张向祁连山转移，但陈昌浩由于被抓辫子，认为这是“右倾逃跑”。这时中央来电，命令西路军“固守五十天”，西路军军政委员会会议做出了重返倪家营的决定，这使得西路军走向了最后的失败。
22日，西路军重回倪家营。西路军在倪家营的消耗战达到24日，已经非常困难。徐向前、陈昌浩致电中革军委，反映西路军已经十分危急，期盼中央派兵援助。26日，中央复电西路军，要求“固守五十天”，“我们正用各种有效方法援助你们”。但是，此时的西路军已经没有“固守”能力。2月27日，西路军再次从倪家营突围而出，转移到西北方向的沙河。此时，西路军全部人数已经不足万人。
