“九·一八”事变之后，汪找到了与蒋合作的机会。1932年1月28日在汪行政院院长履新之日，上海爆发了“一·二八”事变。日本帝国主义肇事挑衅，给汪精卫一个下马威。
十九路军奋起抵抗，全国人民万众一心，同仇敌忾。民心可用，士气高涨。
而汪精卫一开始便被恐日情绪所围困。他被日帝的淫威压倒，只看到日本的强大，却看不到中国得道多助的优势，他认为：“须知数十年来，中国军事经济，在物质上着着落后，固不待言；即组织上亦幼稚不完善。”（注：见《汪精卫传》，第120页）他害怕打仗，全力交涉言和。1932年5月在蒋、汪的同意下，国民政府跟日本签订了丧权辱国的《淞沪停战协定》。
1935年5、6月间，他批准了“何梅协定”、《秦土协定》，把华北主权拱手让给日本侵略者，社会舆论哗然。同年11月1日，汪精卫在南京中央党部被王亚樵派遣的义士孙凤鸣刺成重伤，打进脊椎的子弹始终无法取出，医生断言：汪精卫活不过十年。
1937年“七·七”事变后，全面抗战爆发。到了8月3日，汪就抑制不住言和的情绪。他说：张悌说“吴亡之际，乃无一人死节，不亦辱乎？”明知不能救吴亡，而惟一死自尽其心，然想自己死了之后，未死的人都要为奴为隶，这又何能瞑目到底，也不是办法。汪的弦外之音是：“死不值得”。他还说：“和呢？是会吃亏的，就老实承认吃亏，并且求于吃亏之后，有所抵偿。”（注：黄美真《汪精卫集团投敌》，上海人民出版社，1984版。第177页）虽然该语句上下文也有“打仗”、“抵抗”等语穿插其间，而媚日投降的心态则是十分明显的。
懦弱自卑的性格导致汪氏被日本的淫威所压倒，未能辩证看待抗战，看不到中华民族的胜利前景；“恐日病”使他主和而投降。优柔寡断的性格，易被别人所左右，被人推向卖国求荣的道路上去。1938年12月18日，汪精卫离渝出走，12月29日发表艳电响应近卫第三次声明，在卖国的道路上一步步滑向深渊，最后身败名裂。其中汪氏个性之作用自然是不可忽视的因素之一。
在中国抗日战争的最艰苦时期，1938年底日本近卫内阁两次发表“近卫声明”，公开对国民党政府进行政治诱降。这时，国民党统治集团内部发生了严重的分裂，身为国民党副总裁的汪精卫公然发表叛国艳电，表示响应“近卫声明”，走上了可耻的卖国道路。
1940年5月，汪精卫与日本方面全面合作，在南京建立了伪『国民政府』。自认主席。
