路易斯安纳购地异议
当时美国国内也有反对路易斯安纳购地的阵营。联邦党（Federalist Party）极力反对购地案，并认为与英国维持密切关系比和拿破仑友好重要。联邦党辩称购地案是违宪，而且美国付出巨额的代价换来的只是和西班牙一场战争。联邦党并担心西部新公民会威胁东海岸（Atlantic Seaboard）各州政治势力——引发西部农民与新英格兰商贾之间冲突。
一批以麻萨诸塞州参议员皮克林为首的联邦党员甚至开始筹备成立一个新北方联盟，并答应推选当时美国副总统阿龙·伯尔（Aaron Burr）为开国总统，如果伯尔能说服纽约州加入新联盟。在伯尔的政敌——亚历山大·汉密尔顿（Alexander Hamilton）——极力斡旋下，北方分离运动无疾而终。伯尔和汉密尔顿双方的敌意（始于1801年选举间）在这个时期更加深，最终导致在1804年汉密尔顿死于两人决斗中。
路易斯安纳购地引起美国与西班牙边界争执。西班牙认定路易斯安纳大约仅是现今路易斯安纳、阿肯色及密苏里各州西部地区；另一方面，美国则宣称对远达格兰德河和洛矶山脉所有土地拥有主权。西班牙不能接受美方立场，因为这意味放弃整个得克萨斯和半个新墨西哥（两者皆为西班牙殖民地）。
另外两国也对西佛罗里达（West Florida；位于密西西比河与派迪多河（Perdido River）间）主权有争议。美国宣称路易斯安纳购地也包含这块地；西班牙则认为在密西西比河以东只有新奥尔良是在购地范围内。西班牙更认定整个路易斯安纳购地交易根本没有法律效力，因为《圣伊尔德丰索密约》不允许法国将路易斯安纳转让给第三国，而且拿破仑也没有遵守密约协议将意大利的一个王国交给西班牙国王卡洛斯四世一个姻亲。
美国在1810年西佛罗里达一次叛乱后并吞介于密西西比河与珍珠河间一块地（现今路易斯安纳州佛罗里达诸郡（Florida Parishes）），旋后于1810年并吞介于珍珠河与派迪多河间的（墨百地区（Mobile District；现今阿拉巴马州与密西西比州之狭长地带）。这些争纷一直要等到1819年《亚当斯-奥尼斯条约》（Adams-Onís Treaty）签署后——西班牙割让整个佛罗里达给美国，并沿着色宾河（Sabine River）、红河（Red River）、阿肯色河（Arkansas River）及42北纬线确定路易斯安纳和西班牙殖民地间边界才尘埃落定。
