在国民党二大上，毛泽东继续当选为候补中央执行委员，并继续代理国民党中央宣传部部长。可是，5月15日至22日召开的二届二中全会，通过了蒋介石提出的《整理党务案》，迫使在国民党内担任部长的共产党员纷纷辞职，毛泽东就是此时辞去国民党代理宣传部长一职的。
尽管如此，毛泽东在国民党内仍有一定的影响，用孙科的话说就是，当会议讨论一些久议不决的问题时，只要“找于树德、毛泽东、恽代英、侯绍裘一疏通，会场中便没有问题了”。
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国民党中宣部中央级机关报主编
毛泽东代理国民党中央宣传部部长期间，以国民党中央宣传部的名义主编《政治周报》。办报写文章可是毛泽东的强项。
《政治周报》创刊于1925年12月5日，毛泽东在《〈政治周报〉发刊理由》中写道：“为什么出版《政治周报》?为了革命。为什么要革命?为了中华民族得到解放，为了实现人民的统治，为了使人民得到经济上幸福。”这“便是《政治周报》的责任”。“《政治周报》十分之九是实际事实之叙述，只有十分之一是对于反革命派宣传的辩论。”
当时，西山会议派活动十分猖獗，而国民党的一些报刊对之反击不力。《政治周报》第二期便组织文章予以痛击，发表了北京、广州、上海等地国民党组织反击的文电二十份，毛泽东为这些文电写了按语：“中国国民党第四次全体中央会议地点之争，实乃继续革命与放弃革命之争。”因为西山会议派在北京召开的所谓一届四中全会“放弃革命”，所以它是非法的。“现在的中国，除了革命，决无路走，凡属革命性强固的党员，决不愿附和右派抛弃光荣的革命地位，以助帝国主义军阀张目。”
孙中山逝世后，叶楚伧的态度就更为明显，他利用所主编的《民国日报》，以所谓不偏不倚的中派立场，声援积极反共的国民党右派。毛泽东在《政治周报》第三期上发表《上海〈民国日报〉反动的原因及国民党中央对该报的处置》一文，指出：“在中国现在时候一切中立派的人和中立派的报都一定迅速变化其态度，或者向左跑入革命派，或者向右跑入反革命派。”“明白了这点，我们便可以明白上海《民国日报》何以要反动。”
1926年1月10日，在国民党二大期间，毛泽东编辑了《政治周报》第四期。他发表了《国民党右派分离的原因及其对于革命前途的影响》一文，文章分析现阶段的国民革命与辛亥革命之所以不同，就在于革命的对象与革命的力量都发生了根本的变化。这一期上还以“十二月二十日反段大示威”的栏目，报道了广州十万民众集会并示威反对段祺瑞政府的情形。报道指出：从这次反奉战争可以看出，民众没有武装的积极行动，是不能夺取政权成为国家的主人的。
毛泽东在这期周报上，仍然摘发了一组从中央到地方以及军队国民党组织与个人反对西山会议派的文电，共二十九份。毛泽东为这组文电加写了按语：“全国农工商学民众团体，则全在左派领导之下。从此一月之间，反右空气，弥漫城内。现在第二次全国大会业已开会，对于右派，当有严厉之处置。”
国民党二大后，毛泽东因忙于许多事务性的工作，在办了第四期《政治周报》后便再也没有时间过问该报事务，到第五期便改由沈雁冰主编，后改由张秋人主编。1926年6月停刊。
